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阿片类药物系统如何运作?

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  阿片类药物系统如何运作?

  2007年10月15日

  阿片类药物系统控制疼痛,奖励和成瘾行为。阿片类药物通过三种阿片受体,mu,delta和kappa发挥其药理作用,其基因已被克隆(分别为Oprm,Oprd1和Oprk1)。

  大脑中的阿片受体被一系列内源性肽激活,如脑啡肽,强啡肽和内啡肽,它们由神经元释放。阿片受体也可以被生物碱阿片类药物外源激活,其原型是吗啡,它仍然是当代医学中最有价值的止痛药。

  通过作用于阿片类受体,吗啡或海洛因(一种密切的化学合成衍生物)等阿片类药物是非常有效的止痛药,但也是高度成瘾的药物。

  为了理解分子如何在大脑中起作用并控制行为,人们可以在复杂的生物体(例如小鼠)中操纵编码这些分子的基因,并探索这些靶向遗传操作对体内动物反应的影响。

  今天,转基因小鼠模型代表了理解大脑功能的最先进方法。

  对缺乏三种阿片受体基因中的每一种的小鼠的直接比较揭示了μ-和δ-阿片受体在调节情绪反应性方面起相反的作用。这突出了mu-和δ-受体相互作用的新方面,这与前一种普遍接受的观点形成对比,即mu-和δ-受体的激活产生类似的生物效应(Traynor& Elliot,1993)。

  μ-阿片样物质受体

  在缺乏μ阿片受体的小鼠中,吗啡的镇痛和成瘾特性被废除的发现明确证明了mu受体介导了这种化合物的治疗和不良活动(Matthes 1996)。重要的是,一系列研究表明研究表明,这些突变小鼠的酒精,大麻素和尼古丁的增强特性(每一种都作用于不同的受体)也大大减弱。因此,遗传方法将μ受体强调为会聚分子开关,直接介导增强作用(吗啡)或间接激活(非阿片类药物的滥用;参见Contet 2004)。

  此外,假设内源性阿片样物质与μ受体的结合可介导自然奖励,并且已被提议作为婴儿依恋行为的基础(Moles 2004)。

  缺乏mu受体基因的小鼠显示

  失去吗啡引起的镇痛,奖励和依赖

  对疼痛刺激的敏感性增加

  减少对非阿片类药物的滥用和奖励

  改变了情绪反应

  Δ-阿片受体

  分析显示δ-受体敲除小鼠中情绪反应性的意外改变(Filliol等2000)。突变小鼠表现出焦虑水平升高和抑郁样行为 - 这些发现对阿片类药物研究领域具有重要意义,并揭示了δ-激动剂治疗情绪障碍的治疗潜力。

  最近的发现是小鼠脑中阿片受体的直接可视化。荧光遗传编码的蛋白质(来自水母(Aequora victoria)的绿色荧光蛋白GFP与小鼠工程的结合为研究哺乳动物的动态生物过程提供了一种迷人的手段。荧光遗传编码的蛋白质是用于实时成像的独特的高对比度,非侵入性分子标记物。在复杂的生物体中,提供了体内受体定位和功能的探索。

  Scherrer等人。已经将增强的绿色荧光蛋白(EGFP)敲入阿片样物质δ受体基因,并产生表达功能性DOR-EGFP C-末端融合体的小鼠代替天然DOR。在操纵小鼠基因组后,突变体动物表达δ受体的荧光功能形式代替天然受体(敲入小鼠)(Scherrer等人,2006)。这是体内直接可见的G蛋白偶联受体的第一个例子。

  G蛋白偶联受体(GPCR)是膜受体的最大家族,并且是治疗上必需的,代表50%市售药物的靶标(Scherrer等,2006)。

   μ-,δ-和κ-阿片受体 - 受体是神经系统的GPCR。

  DOR-EGFP小鼠提供了探索受体定位和体内功能的独特方法。 GPCR代表最大和最通用的膜受体家族,每个成员具有特定的细胞生命周期。 EGFP敲入方法可以扩展到其他GPCR,特别是在孤儿受体的情况下,其体内药理学仍处于起步阶段(Scherrer等,2006)。

  总之,已经鉴定出编码来自复杂神经调节系统的受体的基因,并开发了基因靶向方法来阐明这些基因在哺乳动物大脑中的功能。

  发现mu受体控制奖赏,而δ受体调节情绪反应,并且首次进行遗传操作以实现体内阿片受体的功能成像。

  结论

  阿片类药物系统由三种G蛋白偶联受体组成,mu-,δ-和kappa,受内源性阿片肽家族的刺激。

  μ阿片受体是一种关键的分子开关,触发大脑奖励系统并可能引发成瘾行为。 mu受体的缺乏消除了吗啡的镇痛作用,以及地点偏好活动和身体依赖。因此,该受体介导吗啡的治疗(镇痛)和不良(成瘾)活性,表明吗啡样化合物的进一步发展可能必然导致成瘾性镇痛药。

  突变小鼠的研究还表明μ-阿片受体在以依恋行为缺陷为特征的疾病中的作用,例如自闭症或反应性依恋障碍。该数据还突出了缺乏μ阿片受体的小鼠作为有用的动物模型,以评估在发育和成年期间附属系统中缺陷的后果。

  在μ受体敲除小鼠中,阿片类药物以及非阿片类药物滥用(大麻素,乙醇和尼古丁,天然增强剂)的有益特性被废除。阻断mu受体可以为药物滥用的治疗建立有价值的方法。

  除了药物消费的有益方面,药理学研究还表明该受体在维持药物使用,以及渴望和复发中的作用。因此,扩大我们对μ受体功能的理解应该极大地有助于进一步了解构成成瘾基础的一般机制。

  鸦片成瘾者主要滥用mu-阿片类激动剂海洛因,其抑郁症发病率高,似乎有助于维持成瘾状态。此外,慢性疼痛状态的治疗通常包括抗抑郁治疗。因此,除了它们潜在的镇痛活性之外,δ-激动剂可以用于改善情绪状态,并且更一般地,可以在将来考虑作为减轻情感障碍的替代疗法。

  出处:http://www.ecnp.eu/

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