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2019-05-09 12:28:53 临床观察148℃

  研究结果可能有助于开发出一类新的糖尿病药物

  2010年5月10日

  半个多世纪后,研究人员发现了一种基于阻断体内胰岛素分解治疗糖尿病的有希望的方法,由佛罗里达州梅奥诊所校园的一位科学家领导的一个研究小组开发出了能够做到这一点的强效分子。研究人员称,他们的研究结果发表于5月出版的PLoS ONE,可为治疗糖尿病的新一类药物奠定基础。他们开发的微小分子通过抑制一种叫做胰岛素降解酶(IDE)的强大分子机器来咀嚼胰岛素激素而发挥作用。这可以使体内的胰岛素更长,从而帮助从血液中去除葡萄糖(简单的食物糖)。

   该研究的首席研究员,梅奥诊所的神经科学系的Malcolm Leissring博士说,这一发现可能导致糖尿病患者可以用来帮助胰岛素更好更长时间地工作。他说,糖尿病影响全球超过2亿人,并且发病率正以惊人的速度增长,因此非常需要新的治疗方法。 IDE是一种蛋白酶,一种将蛋白质或多肽切成小块的酶。根据Leissring博士的说法,已经开发出几种所有生物医学重要的蛋白酶抑制剂。 “非常令人惊讶的是,之前尚未开发出IDE抑制剂,特别是考虑到IDE与胰岛素的特殊关系,这是一种非常重要的荷尔蒙,”他说。这尤其令人费解,因为IDE是在60多年前被发现的。事实上,在20世纪50年代,寻找一种IDE抑制剂是糖尿病研究的一个主要目标。在一项具有里程碑意义的研究中,一组早期研究人员设法净化了一种天然存在的IDE抑制剂,并表明它使胰岛素更有效地降低了动物的血糖。确切地说是治疗糖尿病所需的效果。然而,药剂的成分从未确定过。研究小组最初尝试使用尖端技术寻找IDE抑制剂。他们使用机器人在药物发现实验室中测试数十万种化合物。神经变性(LDDN),布里格姆妇女医院和哈佛医学院的一部分。 Leissring博士说,令人惊讶的是,这些现代方法并没有发现任何好的抑制剂。 “我们的机器人因解决这一特殊问题而无能为力”。他说。 “具有讽刺意味的是,这是一种老式的方法,使这一突破成为可能。”老式的方法涉及使用1950年发明的技术来确定哪种肽序列 - 在数万亿种可能的组合中 - IDE最有效地切割。耶鲁大学医学院的Benjamin Turk博士指导了这一关键步骤。然后,由LDDN药物化学主任Gregory Cuny博士领导的一个化学家小组产生了一种含有首选肽序列的化合物,以及一种与锌结合的特殊化学基团。得到的化合物称为“Ii1”。 (IDE抑制剂1)。相关故事轻度摇头丸的使用与更大的同理心相关,创伤后应激障碍研究科学家通过节食药物使蚊子脱离血液新的小鼠模型复制了I型糖尿病的发展和进展.Ii1比任何以前的IDE抑制剂强大约一百万倍,但还需要额外的工作才能使用它Leissring博士说,对于一种适合治疗用途的药物。在迈向这一目标的关键一步中,Leissring博士与来自芝加哥大学的Wei-Jen Tang博士和其他同事一起解决了与IDE绑定的Ii1的三维晶体结构。这种晶体结构将促进抑制剂的开发,所述抑制剂在体内比预测的Ii1更稳定。研究人员表示,IDE的结构与其他蛋白酶不同。它的形状像铰链翻盖一样打开和关闭,就像着名的电子游戏主角Pac-Man一样。研究人员从他们的晶体结构中发现,Ii1肽就像一个磁性闩锁,可以保持翻盖关闭。 “想想一个在顶部使用磁铁来防止钱包打开的零钱包”。莱斯林博士说。 “Ii1类似于磁性锁存器,保持IDE的两半闭合。”如果IDE被禁止,则胰岛素在体内保持更长时间。通常,胰腺产生的胰岛素中约有一半会立即被肝脏破坏;他说,没有人知道为什么会这样,但它可能是一种调节胰岛素进入血液的方法。 IDE抑制剂会降低这种初始破坏的速度。然而,根据该研究的一个令人惊讶的发现,它们还有助于防止胰岛素在“目的地”的降解。负责从血液中去除糖的细胞。 “当胰岛素到达细胞时,它通常会被IDE非常迅速地破坏。我们表明,当您使用IDE抑制剂停止该过程时,胰岛素在细胞内停留的时间更长,从而使激素更有效地发挥作用。 Leissring博士说。除了糖尿病外,抑制剂也可能对其他疾病有益,研究人员建议。 “胰岛素参与了令人惊讶的广泛的重要过程,包括记忆和认知,因此IDE抑制剂可能具有多种用途。它们也将作为基础研究的工具非常有价值,“莱斯林博士说。资料来源:梅奥诊所

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