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2019-05-09 12:45:32 医疗科技168℃

  研究表明RNA剪接错误可能会引发ALS,FTD的发展

  2017年6月14日

  肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)最常见的遗传原因 - 罕见和相关的神经系统疾病,以运动或认知能力的进行性恶化为特征 - 可能是由于RNA剪接错误,这是翻译遗传指令的中间步骤成功能蛋白质。

  在6月13日发表在Cell Reports上的一项新研究中,哈佛医学院的研究人员表明,C9ORF72基因突变产生的有毒肽可以阻止剪接体的准确组装 - 剪接体是负责RNA剪接的分子机器。

  受所产生的剪接错误影响的基因包括具有线粒体,神经元和基因表达功能的基因。这些过程之前已经与ALS和FTD相关联,这表明恢复正常的剪接活动可能具有作为ALS,FTD或两者的患者的治疗策略的潜力。

  “我们的发现表明,在遗传性ALS和FTD中发现的最普遍的突变在剪接体组装中产生错误,”高级研究报告作者,哈佛医学院细胞生物学教授罗宾里德说。 “由于剪接是许多关键细胞功能的上游,因此更好地理解这种机制可以阐明帮助患有这些疾病的患者的新方法,这些疾病目前没有有效的治疗方法。”

  C9ORF72基因的特定突变占FTD病例的约25%,其中大脑额叶中神经细胞的逐渐丧失导致严重的行为和认知缺陷。此类突变也被认为是30%至40%的遗传性ALS或Lou Gehrig病的致病因素,这是一种致命疾病,涉及逐渐失去对自主运动功能的控制。大约五分之一的ALS患者也患有FTD。

  C9ORF72突变导致小的六核苷酸长DNA片段的许多拷贝的异常积累,其被细胞处理成信使RNA-;分子携带来自DNA的指令用于产生蛋白质。这些外来的信使RNA编码所谓的二肽重复蛋白,其中两种,GR和PR,已被发现在人类,酵母和果蝇细胞中是有毒的。

  到目前为止,这些肽究竟是如何导致毒性的还不清楚,但之前的研究表明它们显着增加了剪接中的错误数量,这是编辑原始信使RNA的细胞过程,其中包含必须删除的不必要的片段以准确编码对于蛋白质。

  

  共同点

  在他们目前的研究中,Reed及其同事发现GR和PR肽的存在导致剪接体的组装失败,剪接体是进行RNA剪接的复杂分子机器。研究小组发现,这些有毒的肽强烈地和特异性地与剪接体的一个成分结合,称为U2 snRNP,导致它聚集在细胞的细胞质中而不是通常位于细胞核的细胞核中。

  相关故事共同发生ADHD的自闭症儿童具有更大的适应性行为障碍基因疗法恢复先天性遗传性耳聋小鼠的听力研究人员为痴呆症护理人员开发新的计算机游戏研究人员在多种细胞类型中观察到这种现象,包括来自C9ORF72患者干细胞的运动神经元。另外的分析显示,剪接体未能正确组装导致许多基因的剪接错误,这些基因依赖于U2 snRNP进行正常剪接。

  这些基因包括参与线粒体功能的许多基因,线粒体是细胞的发电机,其功能发生在以前与ALS有关。该团队还发现了受影响的基因参与神经元结构和生长,以及其他在基因表达中发挥作用的基因 - 以前也与ALS和FTD相关的细胞功能。

  “这些肽如何特异于U2 snRNP,这是惊人的。没有其他细胞过程似乎受到影响,而剪接被完全阻断,“里德说。 “当这些肽以高水平表达时,它们对细胞完全有毒,但如果它们以足够低的水平产生,它们可以抑制U2依赖的基因的剪接,这可能在疾病的发展。“

  目前尚不清楚这些错误剪接事件是否以及如何参与人类患者的ALS,FTD或其他运动神经元疾病的发展。虽然C9ORF72突变占ALS和FTD遗传形式的大多数,但也涉及其他几种基因。此外,超过90%的ALS病例是散发性的,没有已知的遗传原因。

  然而,错误拼接先前已经涉及遗传性和散发性ALS,FTD以及脊髓性肌萎缩,这是另一种运动神经元疾病,Reed实验室此前显示与ALS共享生化途径,这表明该过程是有前景的。未来治疗发展的目标。

  “我们发现RNA剪接的破坏似乎是连接这些运动神经元疾病的常见线索,”里德说。 “需要进行更多的研究,但如果我们能用所谓的剪接调节剂化合物纠正剪接错误,我们就可以防止线粒体,神经元轴突或神经肌肉接头等部位的下游中断,这可能对治疗ALS和FTD。“

  来源:HTTPS://hms.harvard.edu/news/assembly-failure-0

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