琳琳医学——生活健康网

天天彩票_天天彩票平台 > 专家推荐 >

达沙替尼为白血病患者提供了新的选择

2019-05-09 13:07:49 专家推荐75℃

  达沙替尼为白血病患者提供了新的选择

  2006年6月14日

  Dasatinib是Bristol-Myers Squibb正在开发的一种实验性药物,可以逆转慢性粒细胞白血病未能对Gleevec产生反应的患者的症状和体征,Gleevec被认为是该疾病的治疗标准。

  在2006年6月15日发表的新英格兰医学杂志(NEJM),加州大学洛杉矶分校的霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究人员以及MD安德森癌症中心和布里斯托尔的同事发表的一项研究中位于新泽西州普林斯顿的Myers Squibb报告了该化合物达沙替尼(BMS-354825)的I期人体临床试验数据。 I期临床试验在少数志愿者中评估不同剂量水平的药物安全性和毒性。

  在NEJM发表的研究表明,达沙替尼可用于克服患有慢性粒细胞白血病(CML)的患者的格列卫抗性。参加该研究的患者在用格列卫治疗时经历了疾病恶化或不耐受。

  研究负责人,HHMI研究员Charles L. Sawyers以及加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的同事报告说,在加州大学洛杉矶分校和MD安德森的I期临床试验中,达沙替尼在84名接受该药物治疗的患者中有68名成功地避免了格列卫(伊马替尼)耐药癌症中心。当患者获得Gleevec靶向的酶突变时,对Gleevec的抗性就会发展。

  “(研究)为CML细胞对伊马替尼产生耐药性的患者提供了直接的希望,”俄勒冈健康与科学大学的HHMI研究员Brian J. Druker在NEJM的一篇社论中写道。 “他们表明,新药开发的速度可以非常迅速。”

  2006年6月初,美国食品和药物管理局的肿瘤药物咨询委员会投票建议加速批准达沙替尼用于治疗CML各阶段的成人,对先前治疗有抵抗或不耐受。该委员会根据其对数据审查的建议其中包括五项国际,多中心II期临床试验的安全性和有效性结果,以及其他支持性数据。与I期研究相似,II期试验分析了CML患者对既往治疗耐药或不耐受的所有阶段的数据,并将在后来的出版物中充分报道。

  在谈到NEJM研究时,Sawyers说:“我们的研究检查了CML各阶段的患者,包括慢性期,加速期和急变期。患者对这种药物反应良好,我们观察到没有严重的副作用。他们对这种药物的反应是持久的,这种药物在疾病的晚期阶段起作用,包括爆炸危机。“

  在参加该研究的84名患者中,40名患有慢性期CML; 11有加速阶段CML; 23有骨髓爆炸危机; 10人有淋巴爆发危机。根据详细的研究结果,药物剂量根据详细研究进行了微调,该研究检测了药物抑制其靶标的程度 - 这是Sawyers小组开创的用于早期小鼠研究的技术。该研究的另一个新颖方面,Sawyers说,是每位患者的抗性增强突变是由Bristol-Myers Squibb科学家测序的。这提供了关于每位患者携带的突变类型的大量信息,并允许研究人员关联药物对每种类型突变的反应。

  相关故事用于治疗白血病的新治疗方法西班牙裔儿童中与ALL风险较高相关的第四基因的遗传变异科学家发现了两种减缓小鼠小儿白血病进展的疗法“基于基因分型研究预测对达沙替尼敏感的每一位患者都有临床反应,“Sawyers说。

  达沙替尼作为先导化合物的鉴定是研究人员“学习分子解释为什么患者对格列卫产生耐药性的直接结果。”Sawyers指出,正如格列卫被开发为分子靶向抑制剂,下一代激酶抑制剂,包括达沙替尼正在通过结构生物学研究进行改进和改进,这些研究表明药物如何“适应”它们的靶标,以及突变如何改变靶标的形状。

  在这种情况下,Gleevec和达沙替尼的目标是Abelson酪氨酸激酶(ABL),这种酶在血细胞发育过程中发生的染色体混合过度活化。位于不同染色体上的基因ABL和BCR融合并表达始终有活性的杂合BCR-ABL酶。

   过度活跃的BCR-ABL反过来驱动白细胞的过度增殖,这是CML的标志。达沙替尼与格列卫的不同之处在于,它是一种“笨拙的抑制剂”,不能将其目标定位于如此严格的结构限制。

  目前大约有50种已知的Gleevec抗性突变,每种突变都阻碍了Gleevec与其靶标结合的能力,即ABL激酶。在Gleevec和达沙替尼的情况下,似乎有一种特殊的突变,称为T315I,对这两种疗法都没有反应。“这种突变可能需要一种不同的药物,研究人员正在研究这种药物,”Sawyers说。

  Sawyers除了担任研究员外,还在加州大学洛杉矶分校看到癌症患者,长期以来一直在寻找格列卫耐药性的解释。达沙替尼的发展深深植根于跨越几个不同领域的科学文献,包括分子肿瘤学和结构生物学。

  “这是第一种克服激酶耐药性的药物,对CML和其他癌症有广泛的影响,”Sawyers说。 “人们可以设想在联合激酶抑制剂治疗CML中使用达沙替尼。”

  出处:http://www.hhmi.org

搜索
网站分类